主人公“我”十二年前所在的药师之村“幽谷”遭到朝廷军队的残酷清剿，全村被屠戮殆尽，她的母亲也悲惨遇害，年幼的她成为了唯一的幸存者。如今已是十六岁的少女蓮珠在皇都芙蓉的一家香料商家当下女，过着平凡的生活。她天生拥有一双能看见被“ツクモ”精怪的眼睛。一天，她在一家茶坊结识了容貌俊美、气质不凡的官吏晴藍。晴藍是国家阴阳师，同样能看见“ツクモ”，对蓮珠的强大天赋深感惊讶，邀请她加入阴阳寮，但蓮珠婉言谢绝了邀请。就在两人交谈之际，街上一名商人突发急性腹痛倒地。蓮珠于心不忍，不顾暴露身份的危险，当众利用随身携带省药调配急救药，迅速治愈了商人。这一举动暴露了她是被朝廷严令禁止的药师，她被当场逮捕，押送到天子面前。她坦然承认自己是“幽谷”的幸存者，天子因其违背“药师排斥令”，判处她次日处死。尽管晴藍当场为她求情，但在天子和另一位高阶女官瑞鳳的坚持下，判决无法更改。蓮珠被关入大内里的地下牢，等待行刑。当晚，晴藍的同僚，位高权重的阴阳师玉華前来探望，带来一件据说是从幽谷遗迹中找到的华丽红色唐衣，蓮珠一眼认出是她母亲生前最为珍爱的遗物，不禁百感交集。当天深夜，晴藍利用身为阴阳头的职权和高深的阴阳术，发布了“昨夜北方为凶方”的占卜结果，以此为由制造“物忌み”，名正言顺地支开了地牢的守卫。他潜入地牢救出蓮珠，帮助她翻越城墙，成功逃离了皇都。晴藍交给蓮珠她的香料木箱和一些旅途物资，告诫她不要前往正流行疫病的西部地区。

次日清晨，蓮珠脱逃的消息在皇都引起震动，作为最高负责人的晴藍被天子紧急传唤。晴藍巧言善辩，谎称通过占卜精准预测到昨夜北方为大凶方位，因此提前下令守卫撤离，虽不幸导致犯人被“鬼隆会”之类的外部势力劫走，但也因此保全了卫兵们的性命，避免了无谓的牺牲。天子虽然心有疑虑，但还是接受了这套说辞，命令晴藍必须亲自将蓮珠带回，否则就解除其阴阳头之职。晴藍向同僚玉華吐露，他不惜一切代价帮助蓮珠，一方面是对十二年前参与“幽谷征伐”感到愧疚，另一方面是对一位名叫星華的故人感到怀念——如果当时世上还有药师，星華或许就不会因病早逝。为了确保不会真的抓到蓮珠，晴藍故意前往西部地区进行“搜寻”，然而命运弄人，当他投宿在山口的一家旅店时，竟意外地发现蓮珠就在那里。原来，蓮珠希望前往位于遥远西方的神木“扶桑树”，以完成对亡母的承诺。她也希望在自己被处决之前，以一名真正药师的身份，去治疗西部疫病中受苦的民众。晴藍被她无私的决心深深打动，决定以“监视”为名，陪同她一起前往疫病蔓延的村落。

晴藍与蓮珠二人共乘一骑，进入了疫病蔓延的山中废村。村庄一片死寂，田地荒芜，井水干涸。老村长志伯诉说：两个月前村庄突然爆发疫病，土地也开始迅速衰败，作物枯萎，但邻近的村庄却安然无恙。蓮珠为村长病重的孙女琳诊治，根据其反复高烧后又退热的独特症状，初步判断为疟疾。然而疟疾通常由蚊子传播，时值初春，不仅没有任何蚊子，村中也因井水干涸而缺乏滋生蚊子的水洼。晴藍使用阴阳术探查，确认了村庄的“地脉”正处于异常衰弱的状态，这解释了土地的衰败，但其根源依然不明。二人听村长提到村外的墓地有怪人出没，前往调查，在那里发现了一个散发着强大邪气的白发少年。少年坦承是一个ツクモ，其存在本身会无意识地散播死亡，导致周遭一切生物枯萎，只有当他靠近地脈才能勉强控制这股力量，但也因此给村庄带来了灾难。他深感痛苦和自责，请求身为阴阳师的晴藍杀死自己。然而，蓮珠发现自己完全不受少年死亡光环的影响，认为少年散播死亡的能力与疟疾的特定症状并不吻合，杀死他未必能解决疫病。蓮珠大胆地为少年取名为“白寿”（ハク），这一命名行为竟使得ハク瞬间获得了控制自身力量的“灵体化”能力，消除了他无意中散播的死亡威胁。

由蒙面人白瑛领导的鬼怪团体“鬼隆会”突然包围了村庄，意图带走ハク，将他散播死亡的能力归为己用。晴藍为了保护蓮珠和ハク，与白瑛和他的鬼怪大军爆发了激战。蓮珠凭借她的视觉能力“幽眼”，识破了鬼怪大军是由一名鬼族公主躲在远处操控。晴藍对公主发动精准攻击，将其击伤，迫使“鬼隆会”撤退。危机刚过，晴藍的同僚玉華便追寻而至。玉華坚持认为，为了争取蓮珠活命的一线生机，必须在她再次使用医术之前，立即将她带回皇都。晴藍不愿牺牲病重的女孩琳，断然拒绝。两位顶尖阴阳师大打出手，晴藍因刚与鬼族战斗，体力消耗巨大，逐渐不敌玉華。为了逼迫晴藍就范，玉華对ハク发动了致命攻击。蓮珠挺身而出保护ハク，而晴藍则在最后一刻挡在了蓮珠身前，代她承受了致命一击，当场死亡。就在蓮珠悲痛欲绝之时，晴藍的身体竟以肉眼可见的速度自愈复活。原来，他曾触犯阴阳师中最深奥的禁忌“魂魄再生”，试图复活死去的恋人，作为代价，受到了“因果逆转”的诅咒，成为了不死之身。他召唤出强大的式神，将惊魂未定的玉華强制送回了皇都。蓮珠揭示了她对疫病的最终诊断：村里的瘟疫是两种不同现象的叠加，其致命性源于ハク散播的死亡气息，而其反复发热的症状则来自另一种名为“少阳病”的疾病。这种病本身不致命，也无传染性，是由另一个尚未显现的ツクモ引起的。蓮珠吟诵医典《伤寒杂病论》中的条文，成功将这个ツクモ命名为“小柴胡湯”，使其显现，晴藍随即将其调伏，解除了村庄的危机。被调伏的ツクモ并未消失，而是化作光芒回到了蓮珠母亲的遗物——那本名为《九十九の書》的空白书中，而书中相应的位置奇迹般地浮现出了蓮珠之前吟诵的《伤寒杂病论》的文字。

奇幻冒险故事，以寻找“瘟疫”真相为主线，逐步揭开一个关于神、人、药、命运的宏大世界观。结尾对“疾病”这一概念进行了一种奇幻式的解构，将汉方医学中的“证”与日本妖怪概念“ツクモ”相结合，构思新颖。主角药师蓮珠和阴阳师晴藍的 CP 十分好磕。